公元1398年，大明开国皇帝朱元璋病逝，皇太孙朱允炆承继大统，改年号建文。建文帝登基之后，立刻与亲信大臣齐泰、黄子澄等人密谋削藩。周王、代王、齐王、湘王、岷王等先后或被废为庶人，或被诛杀，同时又以边防为名调离了燕王的精兵，准备削除燕王。
燕王朱棣本就不服这个乳臭未干的小皇帝，在他的心中早也已经有了称帝之念。这时，作为幕僚的姚广孝给朱棣献策，建议以“清君侧”的名义，举“靖难”的旗号，率领八百府兵发动了历史上著名的“靖难之役”，一路势如破竹直到占领了南京。
建文帝见大势已去，只好在皇宫中布下疑阵，借放火自焚趁乱逃出宫廷流落民间，隐迹深山古寺削发出家。他本想卧薪尝胆等待时机，竖皇旗起义抢回本属于自己的皇位。可没想到，这位四叔做起皇帝来却头头是道，将整个大明江山管理得井井有条，百姓安居乐业，四海升平。朱允炆遁入空门日久，心怀慈悲为怀之念已深，他不愿看到大明百姓再受战乱之苦，最后决定放弃夺帝念头，从此隐居深山老林终其一生。
靖难之役胜利后，朱棣革除建文年号，继续使用“洪武”纪年，同时下令尽复建文朝所改的一切成法和官制。次年1403年改元永乐，登极皇帝位。
朱棣即位之后，武功昌盛，先是出击安南，后又亲自五入漠北攻打蒙古以绝后患。在文治上，则下令编写《永乐大典》，三年即成。永乐三年（1405年），朱棣派遣宦官郑和为正使，王景弘为副使，率水手、官兵两万七千八百余人，乘“宝船”六十二艘，远航西洋。明朝舰队先后到达占城（今越南南部）、马来西亚的马六甲、印度尼西亚的爪哇、苏门答腊及锡兰等地，经印度西岸折回返国。
当时的明朝在政治、经济、文化、军事上，处于世界领先地位，因此吸引了众多海外国家，出现了各国争相来朝的盛况。1405年，由于贡使日多，朱棣下令解除部分海禁政策，重新设置市舶司。于是，在福建、浙江、广东分设来远、安远、怀远三市舶司，负责接待各国来使，而于京师设会同馆以待国宾。为了与各国来人交流，同时还设置了四夷馆，专掌翻译各国及少数民族语言文字。
以后又于永乐五年至三十一年的二十多年间，先后七次出海远航，经过三十多个国家，最远曾达非洲东岸、红海和伊斯兰教圣地麦加。这就是伟大的郑和下西洋。
永乐五年，朱棣下诏在北京修建宫殿。永乐七年朱棣御驾巡幸北京，在北京设立六部与都察院，并在北京为逝世的徐皇后设立陵寝。经过十几年的经营，北京初步得到了繁荣，并于永乐十九年正式迁都。
1424年朱棣驾崩，由大儿子朱高炽继位，史称仁宗皇帝。朱高炽即位后，改年号洪熙，开始了一系列改革，这些改革都与朱棣在位时的政策手段背道而驰。首先，朱高炽赦免了建文帝旧臣和永乐时遭连坐流放边境的官员家属，并允许他们返回原处，并恢复一些大臣的官爵。其次，遵循明太祖朱元璋在位时“片板不得入海”的旨意，不仅禁止民间私自出海，同时也禁止官船出使东西洋。
本来有所放宽的海禁政策再次被明廷严行禁止，以海为生的沿海居民不得不选择“走私”的形式冒险出海。当时的月港地处九龙江下游的江海会合之处，其港道由龙溪县城八、九都地的月溪之滨起始，沿南港顺流往东，经过海门岛航至九龙江口的圭屿，然后再经嘉禾屿（今厦门）即可出外海。再加上月港僻处海隅，俗如化外，朝廷鞭策莫及，官府管制松懈，这样的地利之便成为了沿海居民进行“走私”的首选海港。
1425年，在位仅一年的朱高炽病故，传位给朱瞻，史称明宣宗，改年号宣德。明宣宗在位的十年间至明英宗幼年即位，朝中有杨溥、杨士奇、杨荣主持政局，史称“三杨”。当时可谓是“海内清平，万邦来朝”。1442年后，宦官王振开始擅权，1449年发生震惊天下的土木堡之变。明英宗的弟弟景泰帝果断任用于谦击败瓦剌，取得北京保卫战的胜利。后又经历景泰、天顺两朝的经营恢复，国力有所回升，到明朝中叶孝宗时期再次大治，此时政治清明，民生安康，对外复立哈密等卫，历史上称为“弘治中兴”。
期间，随着海外贸易的不断繁荣，月港已然成为了民间“私通”海外、“私贩”番货的贸易商港而被明朝政府所重视。到正德年间，明王朝再次出现了中衰迹象，直到嘉靖初期时，朱厚熜重新推行新政，政治及国力才一度有所恢复。但因嘉靖末年，君臣矛盾突出，社会各种矛盾萌发，沿海倭患频频发生……
嘉靖九年（1530年），巡抚都御使胡琏议移巡海道驻漳州府，在月港对岸的海沧（今厦门市海沧区）设立海防机构——安边馆，每年委任通判一员驻守，以镇压走私活动。
嘉靖二十六年，佛郎机番船泊于浯屿水寨，巡海道柯乔、知府卢璧、龙溪知县林松发兵攻船，不克。时漳州、泉州辄往月港贸易，官军通贩愈甚。总督闽浙都御史朱纨厉行海禁，捕获私自出海通贩商人九十余人，由巡海道柯乔、都司卢镗就地问斩。由此，佛郎机番船才不得以驶离福建沿海。
嘉靖二十七年（1548年），巡海道柯乔奏议设县治于月港。但由于月港海岸曲折蜿蜒，港汊交错一时未受倭患波及，致使设县计划搁置。
嘉靖二十八年，有倭寇驾船扬航直抵月港安边馆，壮士陈孔志授檄往援，乘巨舰首当其冲，横舰于海面阻击，最后被倭船火炮击中。倭寇也因此调转船头逃遁而去，月港倭患自此开始。
嘉靖三十年（1551年），柯乔先在月港搭盖巡海机构，取名“靖海馆”。靖海馆与安边馆隔江相望，同属一位通判管治，这位通判则需往来于九龙江上，行走两地进行治理。